Forschungsprojekte
In den letzten Jahren wurde zunehmend deutlich, dass wechselseitige Interaktionen von Tumorzellen mit zellulären und strukturellen Komponenten ihrer Umgebung für die Krebsprogression wichtig sind. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, wie Melanomzellen das lokale Umfeld verändern, um in dieses einzudringen, ist daher instrumental für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Unsere Gruppe untersucht die Regulation und Funktion verschiedener proteolytischer Enzyme (MMPs und ADAMs), welche den Tumorzellen erlauben, das peritumorale Gewebe zu modifizieren und dadurch ein tumorfreundliches Umfeld zu generieren. Durch mehrere Studien konnten wir zu einem besseren Verständnis beigetragen, wie eine veränderte Balance des Bindegewebsmetabolismus und darauffolgende Störung der Hauthomöostase zu Krebsprogression führt. Der Fokus unserer aktuellen Forschung liegt auf der Identifikation von Substraten, aber auch von Signalkaskaden, die von Proteasen initiiert werden (MMP-13, -14 und ADAM-9, -15). Des Weiteren untersuchen wir Rezeptoren, die auf verschiedene Weise zur Melanomentwicklung beitragen, aber nicht nur bei bösartigen Tumoren, sondern auch in physiologischen Vorgängen wie in der Wundheilung und Hauthomöostase funktional sind. Um diese Fragen zu beantworten, nutzen wir moderne in vitro Modelle dazu, Migration, proteolytische Prozesse und Invasion zu untersuchen. Um die Bedeutung von Umbauvorgängen des Bindegewebes zu charakterisieren, verwenden wir einerseits Mausmodelle mit vollständiger Deletion bestimmter Proteasen und andererseits verschiedene in vivo Modellen zur Untersuchung von Melanomwachstum, Wundheilung und Fibrose (Bleomycin-induziert). Zur Identifizierung weiterer, noch nicht bekannter Funktionen der MMP-14, sowie welche Zelltypen hauptsächlich für den wichtigen Beitrag der MMP-14 an verschiedenen physiologischen und pathologischen Vorgängen teilhaben, haben wir unter der Anwendung konditionaler Genveränderungsstrategien verschiedene zelltyp-spezifische Deletionen in Mäusen erstellt.
Diese Mausmodelle ermöglichen wichtige Einblicke in die Funktion der Proteasen in Krankheiten wie Melanomprogression, aber auch in Regeneration, Entzündung und Fibrose.
Weitere Untersuchungen unserer Gruppe zielen darauf ab, die Kommunikation zwischen Melanomzellen und Zellen des peritumorale Umgebung zu entschlüsseln und Veränderungen der Mikroumgebung zu identifizieren die bei der Entwicklung von Therapieresistenzen bedeutend sind.
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Witt A, Seeger J, Coutelle O, Zigrino P, Broxtermann P, Andree M, Brinkmann K, Juengst C, Schauss A, Wohlleber D, Knolle P, Krönke M, Mauch C, Schüll S and Kashkar H: IAP antagonization promotes inflammatory destruction of vascular endothelium. EMBO reports 16(6):719-27, 2015