Tumorbiologie

Forschungsbereich

  • MMPs und ADAMs in invasivem Wachstum und Metastasierung von Tumoren
  • MMPs und ADAMs in Haut-Homöostase und Wundheilung
  • Proteolyse bei der Umstrukturierung der extrazellulären Matrix

Forschungsprojekte

In den letzten Jahren wurde zunehmend deutlich, dass wechselseitige Interaktionen von Tumorzellen mit zellulären und strukturellen Komponenten ihrer Umgebung für die Krebsprogression wichtig sind. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, wie Melanomzellen das lokale Umfeld verändern, um in dieses einzudringen, ist daher instrumental für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Unsere Gruppe untersucht die Regulation und Funktion verschiedener proteolytischer Enzyme (MMPs und ADAMs), welche den Tumorzellen erlauben, das peritumorale Gewebe zu modifizieren und dadurch ein tumorfreundliches Umfeld zu generieren. Durch mehrere Studien konnten wir zu einem besseren Verständnis beigetragen, wie eine veränderte Balance des Bindegewebsmetabolismus und darauffolgende Störung der Hauthomöostase zu Krebsprogression führt. Der Fokus unserer aktuellen Forschung liegt auf der Identifikation von Substraten, aber auch von Signalkaskaden, die von Proteasen initiiert werden (MMP-13, -14 und ADAM-9, -15). Des Weiteren untersuchen wir Rezeptoren, die auf verschiedene Weise zur Melanomentwicklung beitragen, aber nicht nur bei bösartigen Tumoren, sondern auch in physiologischen Vorgängen wie in der Wundheilung und Hauthomöostase funktional sind. Um diese Fragen zu beantworten, nutzen wir moderne in vitro Modelle dazu, Migration, proteolytische Prozesse und Invasion zu untersuchen. Um die Bedeutung von Umbauvorgängen des Bindegewebes zu charakterisieren, verwenden wir einerseits Mausmodelle mit vollständiger Deletion bestimmter Proteasen und andererseits verschiedene in vivo Modellen zur Untersuchung von Melanomwachstum, Wundheilung und Fibrose (Bleomycin-induziert).  Zur Identifizierung weiterer, noch nicht bekannter Funktionen der MMP-14, sowie welche Zelltypen hauptsächlich für den wichtigen Beitrag der MMP-14 an verschiedenen physiologischen und pathologischen Vorgängen teilhaben, haben wir unter der Anwendung konditionaler Genveränderungsstrategien verschiedene zelltyp-spezifische Deletionen in Mäusen erstellt.

Diese Mausmodelle ermöglichen wichtige Einblicke in die Funktion der Proteasen in Krankheiten wie Melanomprogression, aber auch in Regeneration, Entzündung und Fibrose.

Weitere Untersuchungen unserer Gruppe zielen darauf ab, die Kommunikation zwischen Melanomzellen und Zellen des peritumorale Umgebung zu entschlüsseln und Veränderungen der Mikroumgebung zu identifizieren die bei der Entwicklung von Therapieresistenzen bedeutend sind.

Das Team

Ausgewählte Publikationen

Abety AN, Pach E, Giebeler N, Fromme JE, Aramadhaka LR, Mauch C, Fox JW, Zigrino P: Loss of ADAM-9 leads to modifications of the extracellular matrix modulating tumor growth. Biomolecules. Sep 7; 10(9):E1290, 2020

Ayachi O, Barlin M, Broxtermann PN, Kashkar H, Mauch C, Zigrino P: The X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) is involved in melanoma invasion by regulating cell migration and survival. Cell Oncol (Dordr). Jun; 42(3):319-329, 2019

Kunz M, Löffler-Wirth H, Dannemann M, Willscher E, Doose G, Kelso J, Kottek T, Nickel B, Hopp L, Landsberg J, Hoffmann S, Tüting T, Zigrino P, Mauch C, Utikal J, Ziemer M, Schulze H-J, Hoelzel M, Roesch A, Kneitz S, Meierjohann S, Bosserhoff A, Binder H, and Schartl M: RNA-seq analysis identifies different transcriptomic types and developmental trajectories of primary melanomas. Oncogene 37(47):6136-6151, 2018

Giebeler N, Schönefuß A, Landsberg J, Tüting T, Mauch C, Zigrino P: "Deletion of ADAM-9 in HGF/CDK4 mice impairs melanoma development and metastasis. Oncogene 36(35):5058-5067 (2017)

Mammadova-Bach E, Zigrino P, Brucker C, Bourdon C, Freund M, De Arcangelis A, Abrams S, Orend G, Gachet C and Mangin PH: Platelet integrin α6β1 controls lung metastasis through direct binding to cancer cell-derived ADAM9. JCI Insight. 1(14):e88245, 2016

Zigrino P, Brinckmann J, Niehoff A, Lu Y, Giebeler N, Eckes B, Kadler KE, Mauch C: Fibroblasts-derived MMP-14 regulates collagen homeostasis in adult skin. J Invest Dermatol, 136(8):1575-83, 2016

Taylor SH, Yeung C-J C, Kalson NS, Lu Y, Zigrino P, Starborg T, Warwood S,  Holmes DF, Canty-Laird EG, Mauch C, and Kadler KE: Matrix metalloproteinase 14 is required for fibrous tissue expansion. Elife. 4, doi: 10.7554/eLife.09345, 2015

Witt A, Seeger J, Coutelle O, Zigrino P, Broxtermann P, Andree M, Brinkmann K, Juengst C, Schauss A, Wohlleber D, Knolle P, Krönke M, Mauch C, Schüll S and Kashkar H: IAP antagonization promotes inflammatory destruction of vascular endothelium. EMBO reports 16(6):719-27, 2015

Abety AN, Fox JW, Schönefuß A, Zamek J, Landsberg J, Krieg T, Blobel C, Mauch C, and Zigrino P:  Protective role of host-derived ADAM-9 in the progression of malignant melanoma J Invest Dermatol 132(10):2451-8, 2012

Schmidt P, Kopecky C, Hombach A, Zigrino P, Mauch C, Abken H: Eradication of melanomas by targeted elimination of a minor subset of tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 8;108 (6):2474-9, 2011

Mauch C, Zamek J, Abety AN, Grimberg G, Fox JW, Zigrino P: Role of ADAM-9 during wound repair. J Invest Dermatol 130(8): 2120-2130, 2010

Publikationen Univ.-Prof. Dr. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch

Publikationen Dr. rer. nat. Paola Zigrino

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